Autisme 2002 Mercure, métaux lourds... toxicités

Vijendra K. Singh, Ph.D. Le Dr Vijendra K. Singh est professeur adjoint d'immunologie au Department of Biology & Biotechnology Center de l'Utah State University, à Logan, au Utah. Il a reçu son doctorat de l'University of British Columbia, à Vancouver, puis a obtenu une bourse de recherche postdoctorale en neurochimie et en neuroimmunologie. On lui doit plus d'une centaine de publications de recherche, de rapports de synthèse et de chapitres de livres. Le Dr Singh est membre de l'American Association of Immunologists, de l'American Association for the Advancement of Sciences, de l'American Society for Microbiology et de la New York Academy of Sciences. Il fait partie du comité scientifique de certaines fondations privées, notamment de l'Autism Autoimmunity Foundation, au New Jersey. Depuis le début de sa carrière, il se consacre à la recherche sur le cerveau, particulièrement l'immunologie et les maladies du système nerveux central (SNC). Il a pu identifier un lien entre l'auto-immunité et l'autisme qui a mené à une thérapie immunitaire expérimentale destinée à traiter les enfants autistes. En ce moment, il consacre ses recherches à l'immunologie du SNC ainsi qu'à la biotechnologie afin d'établir des profils de biomarqueurs et de mettre au point des médicaments pour les personnes autistes et celles qui présentent d'autres maladies auto-immunes.

La pathogénie auto-immune de l’autisme
Vijendra K. Singh, Ph.D.Department of Biology and Biotechnology Center,

Utah State University, Logan, Utah 84322 (É.-U.)

Introduction

Aux États-Unis, plus d’un million de personnes présentent des troubles autistiques. Environ la moitié d’entre elles, principalement des enfants, ont reçu un diagnostic clinique d’autisme. Ce sont les manifestations comportementales, et non une pathologie spécifique, qui permettent de déterminer la présence de ce trouble. Règle générale, on croit que la génétique pourrait permettre d’expliquer 10 % des cas d’autisme, tout au plus. Dans le reste des cas, plusieurs facteurs peuvent être en cause, notamment l’auto-immunité que l’on croit maintenant liée à l’autisme et qui pourrait permettre d’en trouver l’origine et le traitement. Depuis que nous avons émis l’hypothèse selon laquelle l’autisme serait un trouble auto-immunitaire, nous concentrons maintenant nos efforts à la recherche d’un médicament qui pourrait agir sur l’auto-immunité ^(1-5).

L’autisme est, selon toute vraisemblance, un trouble multifactoriel. En effet, des facteurs immunologiques, neurochimiques, génétiques et environnementaux, comme les infections virales, pourraient y être liés. Je crois, pour ma part, que l’autisme représente un trouble complexe, dans lequel l’auto-immunité joue un rôle important. Dans le cadre de ma conférence, je m’attarderai à la pathogénie auto-immune de l’autisme et aux traitements immunologiques. J’ai étudié l’autisme en tant que trouble auto-immunitaire dans lequel les facteurs neurologiques et auto-immuns pourraient mener à une pathologie du système nerveux central (SNC). Les fondements de mon hypothèse* (voir un peu plus loin dans le texte) sont les suivants : l’auto-immunité résultant d’un virus et dirigée contre la myéline du cerveau pourrait entraver le développement anatomique des voies neurales chez les enfants. En effet, des données permettent de révéler que la vitesse de la transmission neurale dépend essentiellement des propriétés structurales de la gaine de myéline, des fibres nerveuses et du diamètre des axones.

J’ai émis l’hypothèse selon laquelle une réaction auto-immunitaire touchant les structures cérébrales, en particulier la gaine de myéline, jouerait un rôle important au plan des altérations neurologiques retrouvées chez les personnes autistes. De plus, une agression immunitaire, à la suite d’une infection ou d’une vaccination, pourrait causer des "brèches" ou de petites modifications dans la gaine de myéline. Celles-ci pourraient finalement altérer de façon permanente les fonctions intellectuelles supérieures, c’est-à-dire l’apprentissage, la mémoire, la communication, les interactions sociales, etc. Nous avons pu identifier certains facteurs viraux et auto-immuns qui m’ont permis de concevoir un modèle ("Neuroautoimmunity Model of Autism") dont je traiterai dans le cadre de ma conférence. Je crois que les personnes autistes pourraient bénéficier de certains des traitements qui se sont révélés efficaces pour d’autres maladies auto-immunes. Cependant, nous devons, pour ce faire, en arriver à déterminer avec précision la pathologie auto-immune de l’autisme. De façon plus spécifique, disons que j’étudie le rôle des facteurs auto-immuns (les virus, les auto-anticorps, les lymphocytes T et les cytokines, par exemple), car ce sont eux que les agents immunomodulateurs visent particulièrement. Ainsi, je traiterai principalement des traitements immunologiques dont le rôle est de rétablir la fonction cérébrale chez les personnes autistes.

Hypothèse*
Facteurs environnementaux (virus/vaccins/toxines) Þ dysfonctionnement/dérèglement immunitaire Þ auto-immunité dirigée contre le tissu cérébral Þ troubles du développement neuro-immunologiques, tels que l’autisme

Facteurs auto-immuns et autisme

L’auto-immunité représente une réaction anormale du système immunitaire, au cours de laquelle celui-ci se retourne contre les propres organes d’une personne, ce qui donne lieu à une maladie auto-immune. Plusieurs facteurs peuvent contribuer à la manifestation des maladies auto-immunes. Certains microbes, comme les virus, peuvent en être la cause et ils sont généralement liés aux gènes qui régissent les réponses immunitaires. On peut alors constater la présence d’anomalies immunitaires des lymphocytes T (types de globules blancs), mais également un accroissement de la production d’auto-anticorps, un effet sur la régulation hormonale et une prédilection pour les personnes de sexe masculin ou féminin, selon le cas. Toutes ces particularités peuvent également s’appliquer à l’autisme. En effet, on a pu identifier plusieurs facteurs auto-immuns chez les personnes autistes, ce qui laisse supposer le rôle pathogène que peut jouer l’auto-immunité dans ces cas ^(1-5). Voici certains des facteurs auto-immuns les plus importants :

L’autisme est souvent lié aux infections microbiennes, particulièrement les infections virales.

Les personnes autistes présentent des anomalies du système immunitaire, notamment celles qui caractérisent une réaction auto-immunitaire qui survient dans le cas d’une maladie.

Chez les personnes autistes, on remarque une fréquence accrue des gènes liés à la réponse immunitaire (HLA, allèles nuls C4b ou haplotypes élargis, par exemple), ce qui donne lieu à une prédisposition aux maladies auto-immunes.

L’autisme touche principalement les personnes de sexe masculin (soit près de quatre fois plus).

Les personnes autistes présentent des antécédents familiaux de maladies auto-immunes, comme la sclérose en plaques, la polyarthrite rhumatoïde et le diabète.

La régulation hormonale est également en cause (la sécrétine et les endorphines, par exemple).

L’immunothérapie est efficace chez les personnes autistes.

Études menées sur les virus et autisme

Puisque les infections virales peuvent facilement survenir durant le stade fœtal ou l’enfance, on a pu établir un lien entre certains virus et l’autisme. Les virus peuvent pénétrer dans le cerveau via les membranes nasopharyngées ou entraîner une réponse auto-immunitaire dirigée contre le tissu cérébral, ce qui peut jouer sur le développement du système nerveux central (SNC). Comme l’autisme se manifeste assez tôt dans la vie, les virus peuvent agir à titre d’agents tératogènes (c’est-à-dire qui causent des anomalies du développement) liés à l’autisme.

Dans des études menées précédemment, on a mentionné que le virus de la rubéole ou le cytomégalovirus (CMV) pouvaient être en cause. Selon celles-ci, les enfants qui souffrent de rubéole congénitale présentent en effet des comportements autistiques. Certains enfants autistes ne peuvent produire d’anticorps antirubéoleux et ce, même après avoir reçu un deuxième vaccin contre la rubéole. Même si l’on n’a jamais effectué de recherches sur la cause de ce phénomène, je crois qu’il pourrait être attribuable à une anomalie de l’immunité à médiation cellulaire (lymphocytes T), mécanisme de défense qui aide à combattre les infections virales. Nous en avons d’ailleurs traité dans notre étude pilote. En effet, nous avons découvert que, chez les enfants autistes, la prolifération lymphocytaire déclenchée par le virus de la rubéole était beaucoup plus faible que chez les enfants normaux. Certains cas d’autisme ont également été diagnostiqués chez des enfants qui souffrent d’infection à CMV congénitale. Il faut ajouter que, chez un enfant qui présentait ce genre d’infection, le facteur de transfert (agent immunomodulateur) a produit de bons résultats, mais il n’y a eu aucun suivi à l’étude dans laquelle on signalait ce fait.

Récemment, nous nous sommes penchés sur un nouvel aspect de l’étiologie de l’autisme. En effet, nous avons étudié la réponse immunitaire aux virus en mesurant les titres d’anticorps. Nous avons procédé ainsi pour ce qui est du CMV ainsi que des virus de la rougeole, des oreillons, de la rubéole et de l'herpès humain 6 (HHV-6). À notre grande surprise, nous avons constaté que seul le titre d’anticorps antirougeoleux était considérablement plus élevé chez les enfants autistes que chez les enfants normaux. En outre, nous avons pu remarquer une corrélation intéressante entre les anticorps antirougeoleux et l’auto-immunité dirigée contre le tissu cérébral, révélée par la présence d’auto-anticorps dirigés contre la protéine de base de la myéline (PBM). Il y avait donc corrélation entre les deux marqueurs de l’activité immune chez plus de 90 % des enfants autistes, ce qui porte à croire à un lien entre le virus de la rougeole et l’auto-immunité, chez les personnes autistes. Il s’agit là de l’une des plus importantes découvertes faites sur l’autisme à ce jour, qui nous a d’ailleurs permis d’établir un lien entre le virus de la rougeole et l’étiologie de ce trouble. Nous avons dernièrement élargi notre étude afin de trouver la source de ce virus. Dans le cadre de nos recherches menées en laboratoire, nous avons recueilli des données expérimentales qui permettent de révéler que la composante antirougeoleuse du vaccin combiné rougeole-rubéole-oreillons (RRO) pourrait être en cause. Encore une fois, nous avons pu noter une corrélation positive (supérieure à 90 %) entre les anticorps antirougeoleux, antirubéoleux et antiourliens et les auto-anticorps anti-PBM. Par conséquent, nous croyons que la composante antirougeoleuse du vaccin RRO pourrait déclencher une réaction auto-immunitaire chez les enfants autistes. Il s’agit d’une excellente hypothèse de travail qui peut servir à expliquer l’auto-immunité constatée chez ces enfants et nous aider également à comprendre pourquoi certains manifestent une régression à la suite de l’administration du vaccin RRO ^(2-4).

Analyses visant à déterminer l’auto-immunité

Récemment, nous avons constaté que l’auto-immunité jouait un rôle important au plan de la pathogénie de l’autisme. Comme le cerveau est l’organe qui présente des anomalies, chez les personnes autistes, la réponse auto-immunitaire sera dirigée directement contre celui-ci. L’auto-immunité se manifeste généralement par l’entremise de certains facteurs que nous avons pu identifier chez les enfants autistes, notamment les auto-anticorps dirigés contre le tissu cérébral, les anticorps dirigés contre les virus et (ou) les vaccins, le profil de cytokine ou les marqueurs de l’activité immune, ainsi que les anticorps antinucléaires. Tous ces facteurs doivent être pris en considération si l’on veut en arriver à identifier une réponse auto-immunitaire spécifique dirigée contre le cerveau, que l’on peut par la suite traiter. En effectuant des analyses de sang, nous pouvons déterminer si une personne présente une auto-immunité dirigée contre le tissu cérébral, si elle peut bénéficier d’une immunothérapie expérimentale et si la réponse au traitement peut être positive.

Par conséquent, ce genre d’évaluation est très utile pour aider les personnes autistes. Voici les tests effectués pour ce faire :

Auto-anticorps dirigés contre le tissu cérébral
Ce test nous permet de déceler la présence d’anticorps dirigés contre deux protéines du cerveau : la protéine de base de la myéline (PBM) et la protéine des neurofilaments axonaux. Nous avons ainsi remarqué que, chez les personnes autistes, l’incidence d’auto-anticorps anti-PBM est considérablement plus élevée que chez le reste de la population. Il s’agit là de l’un des principaux marqueurs de la réaction auto-immunitaire chez les personnes autistes. Par contraste, l’incidence des anticorps dirigés contre les protéines des neurofilaments axonaux n’est que légèrement plus élevée chez les personnes autistes, ce qui en fait un marqueur de second choix ^(2,3). Il est, cependant, fortement conseillé de déterminer la présence de ces deux marqueurs simultanément.

Sérologie virale
Ce test permet notamment de mesurer les titres d’anticorps dirigés contre les virus de la rougeole, des oreillons, de la rubéole et du HHV-6. Nous avons montré que les titres d’anticorps antirougeoleux étaient élevés chez de nombreux enfants autistes ^(2-4), ce qui pourrait être le signe d’une infection (présente ou passée) ou d’une réaction immunitaire déclenchée par le vaccin RRO.

Sérologie vaccinale
Ce test permet de déceler les anticorps dirigés contre le RRO ou le DCT. Les études menées dans notre laboratoire révèlent que, chez un nombre important d’enfants autistes, on retrouve un type particulier d’anticorps antirougeoleux ⁽⁴⁾. Celui-ci pourrait représenter une réponse anormale ou inadéquate au vaccin RRO et il faudrait évaluer son lien avec l’auto-immunité retrouvée chez les personnes autistes.

Profil de cytokines
Deux cytokines ou marqueurs de l’activité immune, c’est-à-dire l’interleukine 12 (IL-12) et l’interféron gamma (IFN-gamma), jouent un rôle très important en ce qui concerne les maladies auto-immunes. Ces cytokines déclenchent en effet une réaction auto-immunitaire via l’induction des lymphocytes Th 1. Nous avons en outre découvert qu’elles sont en nombre élevé chez les enfants autistes, ce qui porte à croire à un déclenchement de l’auto-immunité via les lymphocytes Th 1 chez les personnes autistes ⁽⁶⁾. Par conséquent, il faudrait les mesurer afin de déceler les signes d’une auto-immunité cellulaire chez les personnes autistes.

Anticorps antinucléaires
Ce test permet de déterminer les titres d’anticorps antinucléaires. Ce sont des anticorps non spécifiques qui sont souvent présents chez les personnes qui souffrent de maladies auto-immunes. Nous avons découvert la présence de ces anticorps chez environ un tiers des enfants autistes.

Immunothérapie et autisme

Tous les éléments décrits précédemment permettent de révéler la présence d’un mécanisme auto-immun dans la pathogénie de l’autisme. De plus, les traitements à l’aide de médicaments immunomodulateurs ^(1,3) sont efficaces chez les personnes autistes. Voilà donc qui vient confirmer une fois de plus que l’autisme est bel et bien un trouble auto-immun. Les traitements immunologiques peuvent en effet entraîner une immunomodulation (suppression ou stimulation). Comme les personnes autistes ne semblent pas présenter une immunodéficience primaire classique, il ne serait pas logique de simplement chercher à renforcer leur système immunitaire. Cependant, leur système immunitaire comporte des anomalies et, selon la nature de ces dernières, il faudrait viser à rétablir la fonction immunitaire. Ainsi, la réponse immunitaire sera plus équilibrée et on pourra éviter les fluctuations d’une activité immune manifeste qui peuvent être néfastes pour le patient. L’immunothérapie devrait toujours être utilisée avec le concours d’un médecin, de préférence un immunologiste, un allergologiste ou un hématologiste cliniciens.

Voici quelques traitements qui peuvent être utilisés :

Stéroïdes
Les stéroïdes, comme la prednisone ou l'ACTH (hormone adénocorticotrope) sont souvent utilisés dans les cas de maladies auto-immunes ou de spasmes infantiles. Dans certains comptes rendus et une seule étude, on mentionne que, lorsque des enfants présentant des symptômes autistiques ont reçu de l’ACTH de synthèse, on a pu constater une amélioration de leurs symptômes. Ces données portent donc à croire que les stéroïdes peuvent permettre de soulager les symptômes cliniques de l’autisme, mais l’efficacité de ce traitement n’a pas encore été adéquatement évaluée.

Immunoglobulines
On les utilise pour traiter les personnes présentant des maladies auto-immunes, mais également les enfants autistes. Dans le cadre d’essais ouverts, on a vérifié l’efficacité des immunoglobulines intraveineuses (IVIG), à l’aide de doses faibles ou élevées, et ainsi noté qu’elles avaient un effet bénéfique pour la plupart des enfants autistes. On a en effet remarqué une amélioration aux plans du langage, de la communication, des interactions sociales et de la durée de l’attention chez les enfants qui avaient reçu des IVIG. Cependant, ce traitement ne peut être utilisé chez toutes les personnes. Avant de le recommander pour une personne en particulier, il faudrait donc procéder à une évaluation de l’immunité afin de déterminer la nature du problème à traiter.

Traitement auto-antigénique
On utilise ce traitement chez les personnes souffrant de maladies auto-immunes, qui reçoivent alors des auto-antigènes. Nous avons découvert que, pour ce qui est de l’autisme, l’auto-antigène en cause est la protéine de base de la myéline (PBM), ce qui laisse supposer que l’on pourrait traiter les personnes autistes à l’aide de produits qui en contiennent. Ainsi, l’un de ces produits, le Sphingolin, est utilisé avec succès. En effet, des parents, des psychologues et des professeurs ont pu noter une amélioration importante des symptômes chez des enfants autistes qui en prenaient. Évidemment, ces comptes rendus préliminaires sont très encourageants et prometteurs, mais il faut ajouter qu’un essai clinique conçu adéquatement n’a pas encore été mené à ce sujet.

Plasmaphérèse
Même si ce traitement n’est pas souvent recommandé, il est tout de même utilisé chez les personnes qui présentent soit des infections, soit des maladies auto-immunes ou des complexes immuns. Puisque cette méthode permet de retirer des substances nocives du sang (les auto-anticorps, par exemple), elle peut représenter une immunothérapie intéressante. On l’utilise également pour traiter certains troubles cérébraux, comme l’encéphalite de Rasmussen et le trouble obsessif compulsif. Dans ces deux cas, en effet, on croit que l’auto-immunité pourrait être à la source du problème. Chez les personnes qui présentent ces troubles, la plasmaphérèse a eu un effet bénéfique, qui est même supérieur à celui des IVIG. On a décidé de traiter ces personnes à l’aide de la plasmaphérèse, principalement à la suite du test visant à mesurer les anticorps anti-neuronaux. Comme les personnes autistes présentent également des titres positifs d’auto-anticorps dirigés contre le tissu cérébral, elles devraient bien réagir à ce traitement. Au cours des cinq ou six dernières années, on a suggéré l’utilisation de la plasmaphérèse chez les personnes autistes, mais jusqu’à maintenant, elle n’a pas été utilisée chez celles-ci.

Conclusion

Les recherches menées à l’heure actuelle portent à croire que l’auto-immunité serait à la source de l’autisme. La présence de facteurs auto-immuns et les effets bénéfiques de l’immunothérapie viennent renforcer l’idée que l’autisme est un trouble auto-immunitaire. La réponse auto-immunitaire est très probablement dirigée contre la myéline du cerveau, peut-être à la suite d’une infection rougeoleuse "atypique". On croit qu’aux États-Unis, environ 500 000 personnes souffriraient d’autisme. On peut donc penser que les recherches sur l’auto-immunité pourraient profiter à un très grand nombre d’entre elles. Pour conclure, je dirai que ces recherches auront un effet global sur le traitement de l’autisme, aussi bien aux États-Unis que dans de nombreux autres pays, et que, grâce à elles, l’espoir deviendra, pour les personnes autistes, bien tangible.

Références

Singh, V.K., Immunotherapy for brain disease and mental illnesses, Progress in Drug Research, 48 : 129-146, 1997.

Singh, V.K. et coll., Serological association of measles virus and human herpesvirus-6 with brain autoantibodies in autism, Clin Immunol Immunopathol, 89 : 105-108, 1998.

Singh, V.K., Neuro-immunopathogenesis in autism, NeuroImmune Biology : New Foundation of Biology, Vol. 1 : 443-454, 2001.

Singh V.K. et C. Nelson, Abnormal measles serology and autoimmunity in autistic children, J Allergy Clin Immunol, 109 : S 232, 2002.

Singh, V.K., Cytokine regulation in autism, Cytokines and Mental Health (édité par Z. Kronfol), chap. 18, Kluwer Academic Publ. (sous presse).